Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi (DEMO)
Tutar Y. (Araştırmacı), Kulu İ., Erdem S.
Kanser, dünya genelinde ciddi bir sağlık tehdidi olmayı sürdürmektedir ve özellikle akciğer kanseri, yüksek ölüm oranları
ile öne çıkmaktadır. Akciğer kanserinin en yaygın türü olan küçük hücreli dışı akciğer karsinomu (KHDAK), tüm vakaların
%85'ini oluşturarak büyük bir sorun teşkil etmektedir. Son yıllarda KHDAK tedavisinde, platin bazlı toksik tedaviler yerine
EGFR (Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü) hedefli küçük moleküllü tirozin kinaz inhibitörleri kullanılmaya başlanmıştır.
Ancak bu tedavilere karşı gelişen direnç, yeni nesil inhibitörlerin geliştirilmesini gerektirmektedir. Bu projede, EGFR’ye
karşı direnç geliştiren KHDAK hastaları için daha etkili ve güvenli inhibitörler tasarlanması amaçlanmaktadır.
İlaç keşfi çalışmalarında, bilinen farmakofor gruplarını kullanarak daha güçlü etkiye sahip yeni moleküller sentezlemek
yaygın bir yaklaşımdır. FDA onaylı ve etkinliği kanıtlanmış ilaçlarda ve en son geliştirilen 4.nesil inhibitörlerin yapısında
aminopirimidin halkasının bulunması, bu çalışmanın tasarımına yön vermiştir. Aminopirimidin halkası, literatürde bilinen
farklı N-heterosiklik halkalar olan indol, trriazolopirimidin ve triazolopiridazin halkaları ile birleştirilerek yeni çekirdek yapılar
oluşturulmuştur. Bu moleküllerin birçok kanser hücresine karşı sitotoksik ve proliferatif etkileri olduğu bilinmektedir.
Projede tasarlanan yeni heterosiklik halka sistemleri ve kalkon yapısının hibridizasyonuyla oluşturulan yeni moleküllerin
sentezi ve antikanser etkileri, ilk kez bu çalışma kapsamında incelenecektir. Ön denemelerde yapılan sentez, in vitro ve
in siliko testlerde umut verici sonuçlar elde edilmiştir.
Önerilen projede, N-metilindol, triazolopiridazin ve triazolopirimidin halkaları, 2,4-dikloropirimidin ile kaynaştırılarak ara
bileşikler oluşturulacak; bu bileşikler daha sonra kalkon sentezi için reaktif bir grup olan metil keton yapısına ulaşmak
amacıyla 3-aminoasetofenon ile substitue edilecektir. Ön deneme çalışmaları, sentez stratejilerinin yüksek verimle başarılı
olduğunu göstermiştir. Bu projede literatürde daha önce rapor edilmemiş üç yeni çekirdek molekül sentezlenecektir.
Sistematik bir yaklaşımla seçilen aldehitler (elektron verici, elektron çekici, heteroaril gruplar) bazik ortamda metil keton
birimi ile kondenzasyona sokulacak ve hedef moleküller elde edilecektir. Her bir hedef bileşiğin saflaştırılması ve
karakterizasyonu yapıldıktan sonra, antikanser testleri gerçekleştirilecek ve bu inhibitörlerin EGFR ile HSP90 ve HSP70
proteinlerine hem gen hem de protein seviyelerinde olan etkileri değerlendirilecektir.
Proje ekibi bir yürütücü, 3 araştırmacı, 1 danışman ve 2 bursiyer olmak üzere toplam 7 kişiden oluşmaktadır. Yürütücü ve
araştırmacılar alanlarında uzman ve oldukça tecrübelidir.
Proje sonucunda etki potansiyeli yüksek, ileri klinik çalışmalara ulaşabilecek öncü bileşiklerin keşfedilebilecek olması
projenin önemli yaygın etkisini oluşturacaktır. Bu projeden elde edilecek bilgiler gözden geçirilerek, önerilen moleküller
üzerinden yeni modifikasyonlar yapılarak yeni ve daha etkin potansiyel antikanser bileşiklerin yakalanmasına imkân
verecek olması da antikanser araştırmalar için önemli bir yaygın etki olacaktır. Antikanser aktiviteleri yüksek bileşikler için
patent başvurusu yapılabilmenin yanısıra elde edilen sonuçlar bilimsel toplantılarda sunularak bilim camiasıyla
paylaşılacaktır. Ayrıca proje sonuçları etki faktörü yüksek bilimsel dergilerde makale olarak yayınlanacaktır. İki farklı
araştırma grubunun bir araya gelmesiyle ilaç keşfi çalışmalarının daha etkin bir şekilde yapılabilmesi için ortak bir dil
geliştirilmiş olunacaktır. Projede 2 adet bursiyer desteklenerek alanında uzman bilim insanlarının yetiştirilmesine katkı
sağlayacak olması önerilen projenin yaygın etkisini oluşturmaktadır.