Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi (DEMO)
İlaç yeniden konumlandırma, etkinliği bilinen bir ilaç molekülünün yeni terapötik ve farmakolojik endikasyonlarını bulmak için ortaya konulmuş bir yaklaşımdır. Özellikle kanser, Alzheimer, Parkinson gibi birden fazla genin anormal ekspresyonu ile ilişkili ve birden fazla hedef içeren hastalıklara karşı ilaç geliştirilmesinde büyük bir avantaj teşkil etmektedir. Önerilen proje 2 temel amaç içermektedir. İlk amaç ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımı ile Parkinson Hastalığı için daha önceden tescillenmemiş bir ilacın belirlenmesidir. Bu amaç doğrultusunda biyoinformatik web araçları kullanılarak Parkinson hastalığında profil tabanlı ilaç yeniden konumlandırma çalışması yürütülecektir. Ardından moleküler kenetlenme ve moleküler dinamik simülasyonları gibi hesaplamalı ilaç geliştirme çalışmaları ile ilaç-reseptör etkileşimleri incelenmiştir. Projemiz kapsamında Parkinson hastalığının tedavisi için nöronların hasar görmesini engellemek ve nöronların iyileşmesini hızlandırmak hedeflenmiş ve nöronal hayatta kalma (survive) yolakları üzerinde durulmuştur. Bunlardan en önemlisi “Nöropeptit Y reseptör” ailesidir. Bu aileden 2 reseptörün, nöropeptit Y reseptör 2R (NPY2R) ve nöropeptit Y reseptör 5R (NPY5R), Parkinson Hastalığı ile birebir ilişkin olduğu literatürde belirtilmiştir. Bunlardan NPY5R’nin veri tabanlarında 3 boyutlu yapısı bulunmamaktadır. Bu nedenle bu reseptörün etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bu nedenle projenin ikinci amacı NPY5R-Gi/o protein (α, β, γ alt ünite) etki mekanizmasına agonistik ve antagonistik etkinin moleküler düzeyde incelenerek açığa kavuşturulmasıdır. Bu amaç doğrultusunda hesaplamalı biyofizik temelli çalışmalar yürütülmesi planlanmaktadır. Öncelikle homoloji modelleme ile NPY5R’ye ait 3 boyutlu yapı tahmini gerçekleştirilecek ardından moleküler dinamik simülasyonları ile reseptör-Gi/o protein kompleksinin konformasyonunda meydana gelen değişim incelenecektir. Detaylı analizler için ise ALA-SCAN mutasyonel analiz yöntemi kullanılarak özellikle reseptör-Gi/o protein etkileşim bölgesinde mutasyonlar meydana getirilecek ve bu sayede etkileşimde etkili aminoasit rezidülerinin belirlenmesi sağlanacaktır. Etki mekanizmasının belirlenmesi ile NPY5R reseptörü de ilaç yeniden konumlandırma çalışmasına alınarak Anti-Parkinson ilacı tespitinde kullanılacaktır. Projenin bir diğer önemli noktası bütün reseptör- Gi/o protein kompleksleri membrana gömülecek ve simülasyonların bu büyük kompleks ile gerçekleştirilecek, bu sayede hücre membranının etkisi de gözetilerek deneysele yakın sonuçların belirlenmesi sağlanacaktır. Bu proje sonucunda bağlanma afinitesi; NPY2R ve NPY5R için agonist ve antagonistlerden yüksek, NPY1R ve NPY4R için ise agonist ve antagonistlerden düşük moleküllerin tespit edilmesi hedeflenmektedir.