Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi (DEMO)
Yalçın özkat G. (Araştırmacı), Çağlar H., Algül Ö., Burmaoğlu S.
Baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomlar (BBSHK), cilt ve mukoz membranlarda yer alan hücrelerden köken alan
kanserlerdir. BBSHK hastalarının geç evrede tanı alması ve primer tümörlerin tedavi sonrası aynı bölgede tekrar ortaya
çıkması gibi nedenler genel sağkalım oranlarını düşürmektedir. Bu durumun bir diğer önemli sebebi ise BBSHK
tümörlerinin tedavi sürecinde kemoterapi ilaçlarına karşı direnç geliştirmesidir. BBSHK’lerde ilaç direnci gelişimi altında
yatan moleküler düzensizlikler henüz tam olarak ortaya konulamadığı gibi ilaç direncinin aşılmasında etkili tedavi
yöntemleri de bulunmamaktadır. Bu nedenle, ilaç direnci altında yatan moleküler mekanizmaları daha iyi anlamak ve
daha güçlü tedavi araçları geliştirebilmek için çalışmalar sürdürülmektedir. BBSHK’lerde ilaç direncine neden olan
proteinlere yönelik anti-kanser etkinlik sergileyen yeni inhibitörlerin geliştirilmesi, mevcut BBSHK tedavisinin
iyileştirilmesine ciddi katkı sunacaktır. Bu kanser türü için ilaç direnci ile ilişkilendirilmiş terapötik hedef sayısı oldukça
azdır. Kemoterapi ajanına karşı direnç unsuru olan genin baskılanması veya bu genin ifade ettiği protein ürünün inhibe
edilmesi, mevcut kanser tedavisinin iyileştirilmesinde temel bir stratejidir. Bu konuda, TÜBİTAK hızlı destek programı
kapsamında desteklenmiş (122Z609) grubumuzun ilk çalışmasında hem teorik hem de deneysel olarak OAS3 geninin
BBSHK hücrelerinde paklitaksel (PTX) direnci ile ilişki olduğu tanımlanmıştır. Özellikle PTX dirençli SCC-9 hücrelerinde,
baskılanmış OAS3 ifadesinin anlamlı olarak hücre proliferasyonunu azalttığı ve apoptozu indüklediği bu çalışma ile
gösterildi. Bununla birlikte, gerçekleştirilen gen susturma işlemi, PTX dirençli SCC-9 hücrelerinin agresif özelliklerini de
önemli ölçüde baskıladı. Bu durum OAS3’ün BBSKH hücreleri için anti-kanser etkisine sahip önemli bir terapötik hedef
olabileceğini ortaya koymaktadır. Literatürde OAS3 inhibitörleri ile ilgili oldukça az çalışma bulunmaktadır. BBSHK’lerde
PTX’e karşı direnç gelişiminde OAS3 geninin anahtar rol oynadığını tanımlayan önceki projemizin sonuçları önerilen bu
proje için temel oluşturmaktadır. Araştırma grubumuz, in siliko çalışmalardaki deneyimini de göz önünde bulundurarak
bu genin kodladığı protein üzerinde etkili olabilecek bileşikleri belirlemek için ilk basamakta detaylı in siliko yöntemlerle
OAS3 proteinine özgü homoloji modelleme, farmakofor modelleme ve ilaç yeniden konumlandırma çalışmaları
gerçekleştirmiştir. Tamamlanan bu ön çalışma sonucu farklı yapılar belirlenmiş ve bu halka sistemlerinden biri öncelikli
olarak seçilmiştir. Proje kapsamında ise öncelikle in siliko olarak belirlenen bu halka sistemleri üzerinde farmakofor
modelleme, moleküler doking ve moleküler dinamik simülasyonları yapılarak, aday OAS3 inhibitörleri tasarlanacak ve
ardından belirlenen en az 15 adet bileşiğin sentezi gerçekleştirilecek ve sonrasında anti-kanser ve anti-anjiyojenik
potansiyelleri in vitro testlerle değerlendirilecektir. İlk aşamada etkinlikleri analiz edilen bileşiklerin verileri in siliko olarak
tekrar değerlendirilerek, ikinci grupta en az 5 adet yeni bileşiğin tasarımı gerçekleştirilecek ve daha etkin olacakları
tahmin edilen bu bileşikler için de anti-kanser ve anti-anjiyojenik potansiyel analizleri gerçekleştirilecektir. Son aşamada
ise nihai olarak en etkin olduğu sonucuna varılan OAS3 inhibitörü için in vivo çalışmalar yapılarak bu bileşiğin etkinlik
analizleri daha ileriye taşınacaktır. Tedavide kullanılan ve ticari olarak temin edilebilen OAS3 inhibitörü olmamasının
yanı sıra, literatürde OAS3’ü etkin bir şekilde inhibe eden bileşiklerin sentezine ve bu moleküllerin anti-kanser ve anti-
anjiyojenik potansiyellerinin araştırılmasına yönelik kapsamlı ilk çalışma olması projenin özgün yönünü oluşturmaktadır.
Proje ekibi konularında uzman ve tecrübeli 1 yürütücü, 1 danışman, 3 araştırmacı ve 3 bursiyerden oluşmaktadır. Proje
çıktılarının başta BBSHK olmak üzere diğer kanser tedavilerinde de yeni yaklaşımların geliştirilmesine katkısı olacağı,
uzun vadede ise ekonomik, ticari ve sosyal açılardan faydalar sağlayabileceği düşünülmektedir. Proje sonucunda
etkinliği ortaya konulacak inhibitör adayları için patent alınması ve uzun vadede bunların kemoterapi ajanı olmaları
muhtemeldir.