Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Barın S., Ejder N. (Araştırmacı), Özkaraca M., Güler M., Güraksın G., Bayram C.
Hepatosellüler karsinom (HCC), yüksek mortalite oranı, geç tanı ve ileri evrede sınırlı tedavi seçenekleri nedeniyle önemli bir küresel
sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Özellikle agresif/proliferatif fenotip gösteren ileri evre hastalarda mevcut sistemik tedaviler;
düşük yanıt oranları, hızlı direnç gelişimi ve toksisite sorunları nedeniyle sınırlı klinik fayda sağlamaktadır. Bu durum, daha etkili ve
translasyonel olarak uygulanabilir terapötik yaklaşımların geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır. Bu bağlamda ilaç yeniden
konumlandırma, mevcut moleküllerin yeni kullanım alanlarının belirlenmesine olanak tanıyan, maliyet ve süre açısından avantajlı bir
strateji olarak öne çıkmaktadır. Ancak mevcut çalışmalar incelendiğinde, hesaplamalı ilaç önerilerinin biyolojik ve deneysel
doğrulama süreçleri ile yeterince bütünleştirilemediği ve bu durumun translasyonel değeri sınırladığı görülmektedir.
Bu proje, söz konusu metodolojik ve translasyonel boşluğu gidermeyi amaçlayan bütünleşik bir yaklaşım sunmaktadır. Çalışmada,
halka açık çoklu kohort insan transkriptomik verilerinden agresif/proliferatif HCC’ye özgü konsensüs hastalık imzası çıkarılacak; bu
imza LINCS L1000 ilaç-perturbasyon profilleri ile entegre edilerek aday moleküller belirlenecektir. Adaylar, tersleme etkisi, biyolojik
mekanizma, yolak düzeyi etkiler ve güvenlik parametrelerini içeren çok kriterli bir skorlama sistemi ile önceliklendirilecektir. Ayrıca
ilaç–hedef–yolak ilişkilerini modelleyen heterojen bir biyomedikal bilgi grafı oluşturularak Graph Attention Network (GAT) tabanlı
yapay zekâ modeli ile adaylar ağ bağlamında yeniden değerlendirilecektir. Bu yaklaşım, aday moleküllerin yalnızca istatistiksel değil,
biyolojik bağlamda da tutarlı biçimde önceliklendirilmesini sağlayacaktır.
Hesaplamalı olarak önceliklendirilen adaylar, in vitro ve in vivo deneysel modellerde sistematik olarak doğrulanacaktır. Bu kapsamda
N1-S1 ve HepG2 hücre hatlarında antiproliferatif etkiler, doz–yanıt ilişkileri ve kombinasyon sinerjisi analiz edilecek; ardından
ortotopik HCC sıçan modelinde tümör gelişimi, histopatolojik bulgular ve biyokimyasal parametreler üzerinden in vivo etkinlik
değerlendirilecektir. Moleküler ve proteomik analizler (RT-qPCR, Western blot, ELISA, Olink® PEA, immünohistokimya ve
immünfloresans) ile adayların etki mekanizmaları çok katmanlı olarak ortaya konacaktır. Ayrıca insan hastalık imzası ile deneysel
model arasındaki translasyonel uyum, türler arası gen eşlemesi ve korelasyon analizleri ile nicel olarak değerlendirilecektir.
Proje yönetimi, hesaplamalı aday belirleme (İP1), deneysel doğrulama (İP2) ve moleküler analiz (İP3–İP4) iş paketlerinin birbirini
tamamladığı çok disiplinli bir yapı üzerine kuruludur. İş paketleri arasında veri akışı, aday seçimi ve deneysel önceliklendirme kriterleri
önceden tanımlanmış olup, hesaplamalı çıktılar standartlaştırılmış bir aktarım süreci ile deneysel aşamalara entegre edilecektir.
Proje sonunda; agresif/proliferatif HCC’ye özgü doğrulanmış bir moleküler imza, yapay zekâ destekli çok katmanlı ilaç
önceliklendirme platformu ve deneysel olarak doğrulanmış aday moleküllerin elde edilmesi hedeflenmektedir. Elde edilen çıktılar,
ileri evre HCC tedavisine yönelik yeni kullanım hipotezlerinin geliştirilmesine katkı sağlayacak; geliştirilen platform ise ilaç Ar-Ge
süreçlerinde erken aşama karar destek aracı olarak kullanılabilecektir. Ayrıca platform, biyoteknoloji ve ilaç geliştirme alanına
ölçeklenebilir bir ilaç yeniden konumlandırma altyapısı sunma potansiyeli taşımakta olup, doğrulanan aday moleküller için yeni
kullanım temelli fikri mülkiyet başvuruları ve ileri klinik araştırmalar için temel oluşturması öngörülmektedir.